ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: маравирок;

1 таблетка содержит 150 мг или 300 мг маравіроку;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry® II голубой (85G20583).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой в соответствии с дозирования “MVC 150” или “MVC 300” с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Маравирок принадлежит к терапевтического класса CCR5-антагонистов. Маравирок селективно связывается с хемокіновим рецептором CCR5, препятствуя проникновению CCR5-тропного ВИЧ-1 в клетки.

Противовирусная активность в клеточных культурах

Оптимизированное значение ЭС90 в сыворотке крови для 43 изолятов CCR5-тропного ВИЧ-1 в первичных культурах составило 0,57 (0,06–10,7) нг/мл (несвязанная фракция) без значительных различий между разными тестируемыми подтипами. Маравирок не оказывал антивирусного действия в культурах клеток в случае вирусов, которые могут использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-тропные, дальше — вирусы, которые связываются с CXCR4). Антивирусная активность маравіроку против ВИЧ-2 не исследовалась.

В случае применения вместе с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, антагонизма маравіроку и ряда НИОТ, ННИОТ, ИП или ингибитора слияния ВИЧ енфувіртиду не наблюдалось.

Резистентность

Существует два пути, которыми вирус может избежать действия маравіроку: селекция вирусов, что могут применить CXCR4 как корецептор для проникновения в клетку (вирусы, связываются с CXCR4) или селекция вирусов, продолжают использовать исключительно CCR5 (CCR5-тропные).

Резистентность в клеточных культурах

После серийного пассажа двух CCR5-тропних клинических вирусных изолятов в клеточных культурах были выделены варианты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к маравіроку. Устойчивы к маравіроку вирусы оставались CCR5-тропними, и конверсии CCR5-тропних вирусов в вирусов, применяют CXCR4, не происходило.

Фенотипова резистентность

В анализах с применением серийного разведения маравіроку зависимость ответа от концентрации в случае маравірокрезистентних вирусов описывалась кривой, которая не достигала уровня 100% ингибиции. Традиционный подход с изменением ЭС50 в несколько раз оказался безрезультатным в случае измерения фенотипической резистентности, поскольку иногда оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

Генотипова резистентность

Было замечено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный протеин, который связывает CCR5 с ко-рецептором). Расположение этих мутаций в различных изолятах было разным, поэтому значение их, учитывая чувствительность к маравіроку других вирусов неизвестно.

Перекрестная резистентность

Клинические ВИЧ-1 изоляты, резистентные к нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) и енфувіртиду, были чувствительными к действию маравіроку в клеточных культурах. Маравірокрезистентні вирусы, что оказывались в клеточной культуре, оставались чувствительными к ингибитора слияния енфувіртиду и ингибитора протеазы саквинавира.

In vivo

Оба вида резистентности наблюдались во время клинических исследований как у пациентов, которые не лечились ранее, так и у тех, кому проводилось лечение.

Наличие вирусов, используют CXCR4-рецепторы, при неблагоприятном вірусологічному лечении происходит с предварительно существующей вирусной популяции. Проведение тестирования перед началом лечения о наличии этого вируса может снизить вероятность неэффективности терапии за этим механизмом.

У пациентов, инфицированных только R5-вирусом, при неэффективности лечения препарат маравирок может быть все еще активным при условии, что значение максимальной процентной ингибиции (МПИ) составляет ≥95% (PhenoSense Entry assay). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением МПИ ЭС50 не считается важным механизмом неэффективности лечения.

Генотипова резистентность: причину мутаций (V3-петля) можно, собственно, не рассматривать учитывая высокую вариабельность V3-последовательности и малое количество проанализированных образцов.

Ранее леченные пациенты

В ходе базовых исследований (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7,6% пациентов произошла смена вирусов с CCR5-тропних на CXCR40-тропные или на вирусы с двойной/смешанной тропностью в период от скрининга до начального этапа (4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, которые связываются с CXCR4

Примерно у 55% пациентов, у которых лечение маравіроком было безрезультатным, причиной неудачи было признано вирусы, которые связываются с CXCR4, тогда как в группе, которая применяла лишь базовую антиретровирусную терапию, такой показатель составлял лишь 6%. Итак, во время выбора режима лечения следует предполагать, что резистентность вирусов, которые образуют часть ранее не выявленной CXCR4-популяции (второстепенная вирусная популяция), будет подобной резистентности CCR5-тропної популяции.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропних вирусов

Фенотипова резистентность: на момент неудачного исхода лечения маравіроком пациентов с CCR5-тропними вирусами вирусы с пониженной чувствительностью к маравіроку определялись у 22 из 58 случаев.

Кроме того, CCR5-тропный вирус в 2-х из этих неэффективных лечений имел в ≥3 раза сдвиг значения ЕС50 при применении маравіроку на время неэффективности, но значимость этого факта неизвестна. У других пациентов не было случаев пониженной чувствительности вирусов, что идентифицировалось с помощью исследовательского вирусологического анализа на представителях группы. Эта последняя группа имела маркеры низкой экспозиции, что в некоторых случаях связывалось с низкой комплаєнтністю.

Ранее нелеченные пациенты

Во время основного исследования (MERIT) у 3,8% пациентов были изменения результатов тропизма с CCR5-тропного на CXCR4-тропный либо двойной/смешанный тропизм за период от скрининга до начала исследования (период 4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, которые связываются с CXCR4

Вирусы, которые связываются с CXCR4-рецепторами, определялись при неэффективности лечения примерно у 28% пациентов с CCR5-тропним вирусом перед началом лечения и в тех, для кого лечение маравіроком было неэффективным, по сравнению с отсутствием пациентов в группе эфавиренца, для которых лечение было неэффективным. Учитывая повторный анализ, который проводился во время скрининга у пациентов с вирусами, которые связываются с CXCR4-рецепторами, определенными с помощью анализа повышенной чувствительности тропизма, были исключены из анализа пациенты с CCR5-тропним вирусом в исходном состоянии и те, для кого лечение маравіроком было неэффективным. Вирусы, которые связываются с CXCR4-рецепторами, определялись в 21% случаев, по сравнению с отсутствием таковых в группе эфавиренца. Подробные клональные анализы проводились в двух участников фазы 2а исследование монотерапии, которые ранее не применяли антиретровирусные средства, и имели вирус, что связывается с CXCR4-рецепторами, что выделялся через 10 дней после лечения маравіроком. Согласно детальным клональним анализом, проведенным у ранее не леченных пациентов, разновидность вирусов, которые связываются с CXCR4, была определена как такая, которая существовала до начала лечения.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропних вирусов.

Фенотипова резистентность: у пациентов с CCR5-тропним вирусом на время неэффективности лечения маравіроком 6 из 38 пациентов имели вирус со сниженной чувствительностью к маравіроку. У остальных 32 пациентов не было доказательств пониженной чувствительности вируса, что установлено исследовательским вирусологическим анализом в типичной группе. У одного пациента наблюдалось изменение значения ЕС50 в ≥3 раза для маравіроку на время неэффективности.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание маравіроку изменчиво, наблюдаются несколько пиков. Средний пик концентрации маравіроку в плазме крови здоровых добровольцев отмечается через 2 часа (0,5–4 часа) после применения разовой дозы 300 мг в форме таблетки. Фармакокинетика маравіроку при пероральном применении не зависела от дозы во всем интервале доз 1-1200 мг. Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет 23% и по предположениям составит 33% для дозы 300 мг. Маравирок является субстратом для ефлюксного переносчика Р-гликопротеина.

Сопутствующее применение таблетки маравіроку 300 мг вместе с насыщенным жирами завтраком у здоровых добровольцев приводило к снижению Cmax и AUC маравіроку на 33%. Ограничений питания в ходе исследований эффективности и безопасности маравіроку не было; таким образом маравирок в рекомендованных дозах можно принимать как с пищей, так и отдельно.

Распределение

Маравирок связывается (около 76%) с протеинами плазмы крови человека и демонстрирует умеренное сродство с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравіроку равна примерно 194 л.

Метаболизм

Маравирок метаболизируется преимущественно системой цитохромов Р450 до метаболитов, которые почти неактивны против ВИЧ-1. Ферментом, обеспечивающим метаболизм маравіроку, является CYP3A4. Полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 значительной роли в метаболизме маравіроку не играют.

Маравирок является основным веществом, которое попадает в кровоток (примерно 42% радиоактивности) после разовой пероральной дозы 300 мг. Наиболее значимым метаболитом, который проникает в кровоток человека, является вторичный амин (примерно 22% радиоактивности), который образуется путем N-деалкилирование. Этот полярный метаболит не проявляет выраженной фармакологической активности. Другие метаболиты являются продуктами моноокислення, и их вклад в радиоактивность плазмы незначителен.

Вывод

Было проведено исследование масс-баланса/вывод с применением разовой дозы в 300 мг 14С-меченого маравіроку. Примерно 20% радиоактивной метки через 168 часов было определено в моче, а 76% — в фекалиях. Маравирок был основным компонентом, имеющимся в моче (в среднем 8% общей дозы) и фекалиях (в среднем 25% дозы). Остальные вещества выводилась в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полужизни маравіроку составил 13,2 часа. 22% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой, а значение общего и ренального клиренса составили 44 л/час и 10,2 л/час соответственно.

Фармакокинетика у пациентов особых групп.

Дети

Фармакокинетика маравіроку у пациентов в возрасте до 16 лет не определена.

Лица пожилого возраста

В ходе исследований фазы 1/2а и фазы 3 был проведен популяционный анализ (лица в возрасте 16-65 лет), и никаких изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика не исследовалась.

Лица с почечной недостаточностью

Фармакокинетика маравіроку была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Дополнительно было проведено сравнение фармакокинетических параметров при многократном назначении маравіроку в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000 мг/100 мг дважды в сутки (комбинация с мощным ингибитором CYP3A) в течение 7 дней пациентам с легкой (клиренс креатинина > 50 и ≤ 80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина > 30 и ≤ 50 мл/мин) почечной недостаточностью. Пациенты получали 150 мг маравіроку с разной частотой (здоровые добровольцы — каждые 12 часов, с легкой стадией почечной недостаточности — каждые 24 часа, с умеренной стадией — каждые 48 часов). Средняя концентрация маравіроку через 24 часа составила 445,1 нг/мл, 338,3 нг/мл и 223,7 нг/мл для пациентов с нормальной функцией почек, с легкой степенью почечной недостаточности и умеренной степенью почечной недостаточности соответственно. Средняя концентрация маравіроку через 24-48 часов у пациентов с умеренной почечной недостаточностью была низкой (32,8 нг/мл). Поэтому у больных с умеренной степенью почечной недостаточности (и путем экстраполяции у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности) дозирование с интервалами более 24 часов может вызвать недостаточную концентрацию препарата. В связи с этим больным с почечной недостаточностью, которые получают маравирок вместе с мощными ингибиторами CYP3A, следует проводить коррекцию интервала дозирования.

Лица с печеночной недостаточностью

Маравирок преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Было проведено сравнение фармакокинетики маравіроку после применения разовой дозы 300 мг у пациентов со слабой (класс А по шкале Чайлда-Пью, n=8) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью, n=8) печеночной недостаточностью. Средние геометрические значения Cmax и AUClast были на 11% и 25% соответственно выше у пациентов со слабой и на 32% и 46% — с умеренной печеночной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией печени. Влияние умеренной печеночной недостаточности может быть недооцененным в связи с ограниченными данными, полученными от пациентов со сниженной метаболической активностью, и более высоким ренальним клиренсом. Поэтому следует с осторожностью оценивать подобные результаты. Фармакокинетика маравіроку у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Раса

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1/2а свидетельствуют о том, что экспозиция препарата у пациентов азиатского происхождения (n=95) была на 26,5% выше таковую у пациентов других рас (n=318). Однако в ходе исследования фармакокинетических различий между пациентами европейского происхождения (n=12) и пациентами азиатского происхождения (n=12) разницы между этими двумя популяциями выявлено не было. Популяционный фармакокинетический анализ данных от всех пациентов, которые применяли маравирок в исследовании MERIT, продемонстрировал статистически значимое повышение экспозиции (17,5%) у представителей негроидной расы (n=143) и других (n=35) вместе по сравнению с представителями европеоидной расы (n=327) и монголоидной расы (n=10) вместе. Коррекция дозы в соответствии с расы не нужна.

Пол

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1/2а указывают на то, что пол (женщины: n=96, 23,2% от общей популяции) не влияет на концентрации маравіроку. Коррекция дозы в соответствии с пола не требуется.

Данные доклинических исследований по безопасности

Доклинические исследования не указывают на наличие особого риска, учитывая результаты общепринятых методов изучения фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичності, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности.

Свидетельств канцерогенного потенциала для человека не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Маравирок в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами назначается для применения ранее леченным взрослым пациентам, инфицированным только CCR5-тропними ВИЧ-1.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой вспомогательного вещества.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Маравирок является субстратом цитохрома P450 CYP3A4. Сопутствующее применение маравіроку с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4, может снижать концентрацию маравіроку и ослаблять его терапевтический эффект. Сопутствующее применение маравіроку с препаратами, которые ингибируют CYP3A4, может увеличивать концентрацию маравіроку в плазме крови. В случае сопутствующего применения маравіроку с CYP3A4 ингибиторами и/или индукторами, рекомендуется коррекция дозы маравіроку. Дальнейшая информация относительно сопутствующего применения лекарственных средств приведена в таблице 1.

Исследования микросом печени человека и рекомбинантных ферментных систем показали, что маравирок в клинически значимых концентрациях не подавляет ни одного из основных P450 ферментов (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок существенно не влияет на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела или соотношения 6β-гідроксикортизол/кортизол в моче, что дает возможность предположить отсутствие подавления или индукции CYP3A4 в условиях in vivo. Не смотря на отсутствие ингибиции CYP2D6 in vitro, маравирок вызывал повышение метаболизма дебрисоквіну при применении в дозе 600 мг один раз в сутки, но не в дозе 300 мг два раза в сутки. Поэтому при высших экспозиций маравіроку нельзя исключать возможную ингибицию CYP2D6. Учитывая данные исследований in vitro и клинических исследований, способность маравіроку влиять на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств низкая.

Почечный клиренс составляет около 23% общего клиренса маравіроку, если препарат применяют без ингибиторов CYP3A4. Поскольку задействованы как пассивные, так и активные процессы, существует возможность конкуренции за вывод с другими активными веществами, которые удаляются почками. Однако сопутствующее применение маравіроку с тенофовіром (субстратом почечного выведения) и котримоксазола (который содержит триметоприм, ингибитор переноса катионов в почках) показало отсутствие влияния на фармакокинетику маравіроку. Кроме этого, применение маравіроку с ламивудином/зидовудином показало отсутствие влияния маравіроку на фармакокинетику ламівудину (выводится преимущественно почками) или зидовудина (метаболизм без участия P450 и почечный путь выведения). Маравирок ингибирует Р-гликопротеин in vitro (IC50 составляет 183 мкМ). Маловероятно, что системный эффект на Р-гликопротеин является значимым. Маравирок может ингибировать Р-гликопротеин кишечника и в связи с этим влиять на биодоступность некоторых лекарственных средств.

Таблица 1

Взаимодействия и дозы, рекомендуемые в случае применения маравіроку с другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты по терапевтическим группам

(доза маравіроку в ходе исследования)

Влияние на уровень препарата; среднее геометрическое соотношение (90% доверительный интервал), если не указано иное Рекомендации относительно совместного применения АНТИІНФЕКЦІЙНІ СРЕДСТВА Антиретровирусные Усилители фармакокинетики Кобіцистат Взаимодействие не изучено.

Кобіцістат является потенциальным ингибитором CYP3A

Коррекция дозы маравіроку до 150 мг дважды в сутки при сопутствующем применении кобіцистату. НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) Ламивудин 150 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 ламівудину: ↔ 1,13

Cmax ламівудину: ↔ 1,16

Концентрация маравіроку не измерялась, влияния не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и НИОТ паралельно без изменения дозировки.

Не наблюдалось/ожидалось никаких значительных взаимодействий.

Тенофовир 300 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↔ 1,03

Cmax маравіроку: ↔ 1,03

Концентрация тенофовіру не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Зидовудин 300 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 зидовудина: ↔ 0,98

Cmax зидовудина: ↔ 0,92

Концентрация маравіроку не измерялась, влияния не ожидается.

Ингибиторы интегразы Елвітегравір/ритонавир 150/100 мг 1 раз в сутки

(маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 2,86

Cmax маравіроку: ↑ 2,15

C12 маравіроку: ↑ 4,23

AUC24 елвітегравіру: ↔ 1,07

Cmax елвітегравіру: ↔ 1,01

C24 елвітегравіру: ↔ 1,09

Елвітегравір показан к применению только при сопутствующем применении вместе с определенными ритонавир -бустерными ингибиторами протеаз. Елвітегравір отдельно не имеет клинически значимого влияния на маравирок, а эффект, что наблюдается, вызванный ритонавиром.

Таким образом, дозу маравіроку следует корректировать в соответствии с рекомендации относительно его совместного применения с соответствующим ИП/ритонавиром (см. «Ингибиторы протеаз»).

Ралтегравир 400 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↓ 0,86

Cmax маравіроку: ↓ 0,79

AUC12 ралтегравіру: ↓0,63

Cmax ралтегравіру: ↔ 0,67

C12 ралтегравіру: ↓ 0,72

Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно ралтегравир без изменения дозировки.

Не наблюдалось/ожидалось никаких значительных взаимодействий.

ННИОТ (ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы) Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↓ 0,55

Cmax маравіроку: ↓ 0,49

Концентрация эфавиренца не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 600 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения эфавиренца при отсутствии мощных ингибиторов CYP3A4. Комбинацию эфавиренц + ИП рассмотрены ниже. Этравирин 200 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↓ 0,47

Cmax маравіроку: ↓ 0,40

AUC12 етравірину: ↔1,06

Cmax етравірину: ↔ 1,05

C12 етравірину: ↔ 1,08

Этравирин утвержден только для применения с бустерными ингибиторами протеаз. Комбинацию этравирин + ИП рассмотрены ниже. Невирапин 200 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг 1 раз в сутки)

AUC12 маравіроку: ↔ в сравнении с контролем во время исследования

Cmax маравіроку: ↑ по сравнению с контролем во время исследования

Концентрация невирапина не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Сравнение с контролем во время исследования предлагает маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно невирапин без изменения дозировки Делавірдин Данные относительно совместного применения ограничены. Делавірдин является потенциальным ингибитором CYP3A. Популяционный фармакокинетический анализ в фазе 3 клинических исследований прогнозирует снижение дозы маравіроку, когда совместное применение с делавірдином обеспечивает соответствующую экспозицию маравіроку. Маравирок 150 мг дважды в сутки ИП (ингибиторы протеаз) ВГС (вируса гепатита С) Боцепревір 800 мг трижды в сутки (маравирок 150 мг дважды в сутки) AUC12 маравіроку: ↑ 3,02

Cmax маравіроку: ↑ 3,33

C12 маравіроку: ↑ 2,78

Концентрации боцепревіру не изменялись при применении с маравіроком (на основе данных исторического контроля путей вывода боцепревіру).

Маравирок 150 мг дважды в сутки при сопутствующем применении с боцепревіром Телапревір

750 мг трижды в сутки (маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 9,49

Cmax маравіроку: ↑ 7,81

C12 маравіроку: ↑ 10,17

Концентрации телапревіру не изменялись при применении с маравіроком (на основе данных исторического контроля путей вывода боцепревіру).

Маравирок 150 мг дважды в сутки при сопутствующем применении с телапревіром ИП (ингибиторы протеаз) ВИЧ Атазанавир 400 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 3,57

Cmax маравіроку: ↑ 2.09

Концентрация атазанавира не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 150 мг дважды в сутки при применении с ИП за исключением применения с типранавіром/ритонавиром, когда маравирок следует применять в дозе 300 мг дважды в сутки.   Атазанавир/ритонавир

300 мг/100 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 4,88

Cmax маравіроку: ↑ 2,67

Концентрации атазанавира/ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Лопинавир/ритонавир

400 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 3,95

Cmax маравіроку: ↑ 1,97

Концентрации лопінавіру/ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Саквинавир/ритонавир

1000 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 9,77

Cmax маравіроку : ↑ 4,78

Концентрации саквинавира/ритонавира не определялись, никаких эффектов не ожидается.

Дарунавир/ритонавир

600 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 4,05

Cmax маравіроку: ↑ 2,29

Концентрации дарунавіру/ритонавира согласовывались с данными во время исследования.

  Нелфинавир Данные о сопутствующем применении с нелфинавиром ограничены.

Нелфинавир — это мощный CYP3A4-ингибитор и ожидается повышение концентрации маравіроку.

Индинавир Данные относительно одновременного применения с індинавіром ограничены.

Индинавир — это мощный CYP3A4-ингибитор. Результаты популяционного ФК-анализа в ходе исследований фазы 3 свидетельствуют, что уменьшение дозы маравіроку за сопутствующего применения индинавира обеспечивает соответствующие экспозиции маравіроку.

Типранавір/ритонавир

500 мг/200 мг дважды в сутки

(маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↔ 1,02

Cmax маравіроку: ↔ 0,86

Концентрации типранавіру/ритонавира

согласовывались с данными во время исследования.

  Фосампренавір/ритонавир

700 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 2,49

Cmax маравіроку: ↑ 1,52

C12 маравіроку: ↑ 4,74

AUC12 ампренавіру: ↓ 0,65

Cmax ампренавіру: ↓ 0,66

C12 ампренавіру: ↓ 0,64

AUC12 ритонавира: ↓ 0,66

Cmax ритонавира: ↓ 0,61

C12 ритонавира: ↔ 0,86

Совместное применение не рекомендуется. Наблюдали значительные снижения Cmin ампренавіру, которые могут привести к вирусологической неудачи лечения пациентов. ННИОТ + ИП Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 2,53

Cmax маравіроку: ↑ 1,25

Концентрации эфавиренца, лопінавіру/ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения эфавиренца и ИП (за исключением типранавіру/ритонавира, когда доза маравіроку должна составлять 600 мг дважды в сутки).

Совместное применение с фосампренавіром/ритонавиром не рекомендуется.

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки +

саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↑ 5,00

Cmax маравіроку: ↑ 2,26

Концентрации эфавиренца, саквинавира/ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Эфавиренц и атазанавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир Не исследовался. Учитывая степень угнетения атазанавиром/ритонавиром или дарунавіром/ритонавиром за отсутствия эфавиренца, возможен рост экспозиции.   Этравирин и дарунавир/ритонавир (маравирок 150 мг дважды в сутки) AUC12 маравіроку: ↑ 3,10

Cmax маравіроку: ↑ 1,77

AUC12 етравірину: ↔ 1,00

Cmax етравірину: ↔ 1,08

C12 етравірину: ↓ 0,81

AUC12 дарунавіру: ↓ 0,86

Cmax дарунавіру: ↔ 0,96

C12 дарунавіру: ↓ 0,77

AUC12 ритонавира: ↔ 0,93

Cmax ритонавира: ↔ 1,02

C12 ритонавира: ↓ 0,74

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения етравірину и ИП.

Совместное применение с фосампренавіром/ритонавиром не рекомендуется.

Этравирин и лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир Не исследовался. Учитывая степень угнетения лопінавіром/ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром или атазанавиром/ритонавиром за отсутствия етравірину, возможен рост экспозиции. Антибиотики Сульфаметоксазол/тримето-прим 800 мг/160 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC12 маравіроку: ↔ 1,11

Cmax маравіроку: ↔ 1,19

Концентрации сульфаметоксазола/триметоприма не определялись, никаких эффектов не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно сульфаметоксазол/тримето - прим можно применять без изменения дозы Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUC маравіроку: ↓ 0,37

Cmax маравіроку: ↓ 0,34

Концентрация рифампицина не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 600 мг дважды в сутки в случае одновременного применения с рифампицином и отсутствии сильного ингибитора CYP3A4. Такое изменение дозировки у ВИЧ-инфицированных не изучалось (см. также раздел «Особенности применения»). Рифампицин+эфавиренц Комбинация с двумя индукторами не изучалась. Существует риск потери вирусологического ответа и развития резистентности Совместное применение маравіроку и рифампицина+эфавиренца не рекомендуется Рифабутин + ИП Не исследовался. Рифабутин считается более слабым индуктором, чем рифампицин. В случае сочетания рифампицина с ингибиторами протеазы являются мощными ингибиторами CYP3A4, возможна суммарное ингибирующее действие на маравирок. Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае одновременного применения с рифабутином в присутствии ИП (кроме случаев применения типранавіру/ритонавира, когда доза маравіроку составляет 300 мг дважды в сутки) (см. также раздел «Особенности применения»). Совместное применение с фосампренавіром/ритоновіром не рекомендовано. Кларитромицин, телитромицин Не исследовались, но оба являются мощными ингибиторами CYP3A4 и, вероятно, будут повышать концентрацию маравіроку. Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае одновременного применения кларитромицина и телитромицина. Противогрибковые препараты Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUCtau маравіроку: ↑ 5,00

Cmax маравіроку: ↑ 3,38

Концентрация кетоконазола не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае одновременного применения кетоконазола. Итраконазол Не исследовался. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и, вероятно, увеличивать экспозиции маравіроку. Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения итраконазола. Флуконазол Флуконазол считается умеренным ингибитором CYP3A4. Результаты популяционных ФК-исследований свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы маравіроку. Маравирок в дозе 300 мг дважды в сутки следует применять с осторожностью в случае сопутствующего применения флуконазола. Противовирусные препараты Средства против вируса гепатита С Пегільовані интерфероны и рибавирин не исследовались, взаимодействий не ожидается. Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно пегільований интерферон или рибавирин применяют без изменения дозировки. ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ПРЕПАРАТАМИ Метадон Не исследовался, взаимодействий не ожидается. Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно метадон применяют без изменения дозировки. Бупренорфин Не исследовался, взаимодействий не ожидается. Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно бупренорфин применяют без изменения дозировки. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Статины Не исследовались, взаимодействий не ожидается. Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно статины применяют без изменения дозировки. Антиаритмические препараты Дигоксин 0,25 мг однократно

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUCt дигоксина: ↔ 1,00

Cmax дигоксина: ↔ 1,04

Концентрация маравіроку не определялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно дигоксин применяют без изменения дозировки. Эффект маравіроку при применении в дозе 600 мг дважды в сутки с дигоксином не изучали. ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Этинилэстрадиол 30 мкг

1 раз в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUCt этинилэстрадиола: ↔ 1,00

Cmax этинилэстрадиола: ↔ 0,99

Концентрация маравіроку не определялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно этинилэстрадиол применяют без изменения дозировки. Левоноргестрел 150 мкг

1 раз в сутки

(маравирок 100 мг дважды в сутки)

AUC12 левоноргестрела: ↔ 0,98

Cmax левоноргестрела: ↔ 1,01

Концентрация маравіроку не определялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно левоноргестрел применяют без изменения дозировки. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА Бензодиазепины Мидазолам 7,5 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг дважды в сутки)

AUC мидазолама: ↔ 1,18

Cmax мидазолама: ↔ 1,21

Концентрация маравіроку не определялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно мидазолам применяют без изменения дозировки. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Зверобой (Hypericum Perforatum) Сопутствующее применение зверобоя и маравіроку, вероятно, повлечет значительное снижение концентраций последнего и может привести к субоптимальным уровням, а также к потере вирусологической реакции и к возможности развития резистентности к маравіроку. Сопутствующее применение маравіроку и зверобоя или препаратов, его содержащих, не рекомендуется.      

Особенности применения.

Безопасность при нарушении функции печени

В ходе клинических исследований с участием ранее леченных ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалось увеличение побочных реакций со стороны печени при применении маравіроку, хотя рост общей частоты нарушения печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG не наблюдалось (см. раздел «Побочные реакции»). Частота случаев гепатобіліарних расстройств у пациентов, которые получали лечение впервые и принимавших маравирок, была меньше, чем у пациентов, принимающих эфавиренц, хотя общее количество случаев побочных реакций со стороны печени и нарушения печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG у этих пациентов была одинаковой при применении маравіроку и эфавиренца.

Сообщалось о случаях маравирок-ассоциированной гепатотоксичности и печеночной недостаточности с аллергическими признаками. Прекращение применения маравіроку следует обязательно рассмотреть для пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно если есть подозрение на медикаментозно индуцированную гиперчувствительность, или для лиц с повышенным уровнем трансаминаз в сочетании с высыпаниями или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности (например, такими как крапивница, эозинофилия повышен уровень иммуноглобулина Е).

Данные относительно применения препарата пациентами с сопутствующими инфекциями гепатита В и/или С очень ограничены. При лечении маравіроком таких лиц следует соблюдать осторожность. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В и/или С необходимо обратить внимание на соответствующую информацию о эти лекарственные препараты.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота нарушений печеночных функций в период комбинированной антиретровирусной терапии может возрастать, поэтому ее следует контролировать в соответствии с общей практики.

Безопасность и эффективность маравіроку для пациентов с имеющимися тяжелыми заболеваниями печени специально не изучали. Поскольку опыт применения маравіроку для лечения пациентов с нарушенной функцией печени ограничен, препарат этой группе больных следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Реакции гиперчувствительности и тяжелые реакции со стороны кожи

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая тяжелые и опасные для жизни случаи, у пациентов, которые лечились маравіроком, в большинстве случаев вместе с другими лекарственными средствами, ассоциированными с этими реакциями. Эти реакции характеризовались признаками, которые включали сыпь, системные нарушения и порой органные дисфункции и печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и медикаментозного высыпания с эозинофилией и системными симптомами (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития признаков или симптомов реакций гиперчувствительности или тяжелых реакций со стороны кожи применение маравіроку и других препаратов, которые могли бы вызвать такие реакции, следует прекратить немедленно. Задержка прекращения лечения маравіроком и другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать такие реакции после возникновения высыпаний может вызвать опасные для жизни реакции. Следует контролировать клиническое состояние, включая уровень печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию.

Потенциальное воздействие на иммунитет

CCR5-антагонистов потенциально могут влиять на иммунный ответ на определенные инфекции. Это нужно учитывать при лечении инфекционных болезней, таких как активный туберкулез или инвазивные грибковые инфекции. По данным клинических исследований, частота СПИД-ассоциированных инфекций была сходной в группах маравіроку и плацебо.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых нарушений.

В общем, у таких пациентов заболевания сердца или факторы риска их возникновения имелись еще до начала применения маравіроку, поэтому его относительный вклад в развитие заболевания сердца неизвестен.

Постуральная гипотензия

В ходе исследований с применением маравіроку в дозах, превышающих рекомендуемую, у здоровых добровольцев случаи симптоматической постуральной гипотензии наблюдались чаще, чем в группе плацебо. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с факторами риска постуральной гипотензии в анамнезе или пациентам, находящихся на лечении препаратами, которые снижают артериальное давление, следует уделять внимание при применении маравіроку.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, которые лечатся потенциальными CYP3A-ингибиторами или бустерными ингибиторами протеазы (ИП), имеют повышенный риск постуральной гипотензии вследствие повышения концентрации маравіроку.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенный риск сердечно-сосудистых побочных реакций, вызванных постуральной гипотонией.

Почечная недостаточность

В одном исследовании наблюдалось транзиторное уменьшение среднего клиренса креатинина у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности так же, как и у здоровых добровольцев, получавших маравирок в дозе 150 мг (частота приема маравіроку: здоровые добровольцы — 1 раз каждые 12 часов, легкая степень почечной недостаточности — 1 раз каждые 24 часа, умеренная степень — 1 раз каждые 48 часов) и саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг дважды в сутки. Не наблюдалось взаимосвязи между уменьшением среднего клиренса креатинина и средним исходным уровнем сывороточного креатинина. В общем маравирок хорошо переносился во время этого исследования с большим количеством побочных реакций (главным образом легких), что возникали у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности, получавших маравирок и саквинавир/ритонавир.

Синдром восстановления иммунной ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптомно или остаточные оппортунистические патогены, которая может приводить к серьезных клинических состояний или к обострению симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала ВААРТ. Характерными примерами могут быть цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, а также пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления следует оценить и в случае необходимости начать лечение. Восстановление иммунного ответа проявлялось аутоиммунными нарушениями (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), но время их начала очень вариабельный, они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения и иногда проявляются атипично.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекрозу считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу сообщалось у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или сложностей при движении.

Тропизм

Маравирок следует применять как часть комбинированной антиретровирусной терапии. Оптимальным является сочетание маравіроку с другими антиретровирусными средствами, к которым чувствительны вирусы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Маравирок следует применять только в случае CCR5-тропних ВИЧ-1 (т. е. когда не выявлено CXCR4-тропних или вирусов двойной/смешанной тропності), выявленных методами, достоверность и чувствительность которых надлежащим образом подтверждены (см. разделы «Показания», «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). Невозможно предсказать вирусный тропизм по данным истории лечения или оценки накопленных образцов. Только последний образец крови пациента следует использовать для оценки вирусного тропизма. У ВИЧ-1-инфицированных лиц вирусный тропизм со временем меняется, поэтому терапию следует начинать вскоре после теста.

Коррекция дозы

Врач должен должным образом откорректировать дозу маравіроку в случае сопутствующего применения CYP3A4-ингибиторов и/или индукторов, поскольку возможно влияние на концентрации маравіроку и на его терапевтический эффект (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует также ознакомиться с информацией о другое лекарственное средство, который применяют в комбинации с маравіроком.

Информация для пациентов

Следует довести до сведения пациентов, что антиретровирусные препараты, в том числе маравирок, не предотвращают передачу ВИЧ другим лицам половым путем или в случае контаминации с кровью. Нужно и в дальнейшем соблюдать меры предосторожности. Пациентам следует также сообщить, что маравирок не излечивает ВИЧ-1-инфекцию.

Соевый лецитин

Препарат содержит соевый лецитин. Если у больного есть реакции гиперчувствительности к арахиса или сои, Целсентри применять нельзя.

Применение в период беременности или кормления грудью.

До сих пор нет существенных клинических данных относительно применения препарата в период беременности. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постанатальний развитие. Во время беременности маравирок следует применять, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции, а также любой побочной реакции у детей, которые получают грудное молоко. На основе исследований на животных ожидается поступление маравіроку в организм ребенка с грудным молоком матери, хотя это не подтверждено в исследованиях на людях. Женщин, которые получают лечение маравіроком, следует проинструктировать относительно возможной трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку так же, как и о возможных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния маравіроку на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Маравирок может вызвать головокружение, что может возникнуть как один из симптомов возможной постуральной гипотонии. Следует предупредить пациентов, что в случае возникновения головокружения необходимо воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать по назначению врача, имеющего опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Прежде чем начинать лечение маравіроком, должно быть подтверждено, что с помощью провалідованого и чувствительного метода в недавно полученном образце крови пациентов определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т. е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или вирус, имеющий двойной/смешанный тропизм). в клинических исследованиях лекарственного средства Целсентри использовалась оценка по методу Monogram Trofile. Другие фенотипические и генотипічні методы оценки в настоящее время исследуются. Тропизм вируса не может быть надежно предсказан на основании предыдущего лечения и оценки образцов крови, что хранились.

В настоящее время нет данных относительно повторного применения препарата Целсентри пациентам, инфицированным CCR5-тропним ВИЧ-1, но имеют историю неудачного лечения Целсентри (или другим антагонистом CCR5) при двойном/смешанном или CXCR4-тропному вирусе. Пока отсутствует информация относительно перевода пациентов с антиретровирусной терапии препаратами других классов на препарат Целсентри, в связи с чем следует рассмотреть другие варианты лечения для пациентов с вирусной нагрузкой, что не определяется.

Маравирок можно принимать с пищей или отдельно.

Взрослые

Рекомендуемая доза маравіроку составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг дважды в сутки с учетом взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами, назначенными больному, или другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении маравіроку пациентам пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина

С осторожностью следует применять маравирок пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью

Есть ограниченные данные относительно применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Этой группе пациентов маравирок следует применять с осторожностью.

Дети.

Применение противопоказано детям (до 18 лет).

Передозировка.

Наивысшая доза, которую применяли в ходе клинических исследований, равнялась 1200 мг. Дозолімітуючою побочной реакцией была постуральная гипотензия. У собак и обезьян при концентрациях препарата в плазме крови, что в 6 и 12 раз соответственно превышали концентрации, ожидаемые в человека при максимальной рекомендованной дозы 300 мг дважды в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако клинически значимого удлинения интервала QT в сравнении с группой ОБТ не наблюдалось ни в ходе исследований фазы 3 с применением рекомендованной дозы маравіроку, ни в ходе специфического фармакокинетического исследования способности маравіроку удлинять этот интервал.

Специфического антидота в случае передозировки маравіроку нет. В случае передозировки следует прибегнуть к общих поддерживающих мероприятий, включая предоставление пациенту положение лежа, тщательную оценку основных показателей жизнеспособности, мониторинг артериального давления и ЭКГ.

При необходимости нужно удалить активный маравирок, который не успел всосаться, спровоцировав рвоту. Для выведения остатков препарата, что не успели всосаться, возможно назначение активированного угля. Поскольку маравирок умеренно связывается с протеинами, возможно его выведение из организма с помощью диализа. Дальнейшее лечение проводится согласно национальных рекомендаций при их наличии.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые отмечались во время клинических исследований, были тошнота, диарея, усталость и головная боль. Частота этих побочных реакций составляла от ≥ 1/100 до

Нежелательные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения. В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности. По частоте явления классифицируются как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 2

Клинически значимые побочные реакции умеренной и высшей интенсивности, что возникали у пациентов, получавших маравирок, с частотой, выше, чем в группе пациентов, которые лечились препаратом сравнения.

Классы систем органов Побочное действие Частота Инфекции и инвазии Пневмония, эзофагальный кандидоз Нечасто Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы) Рак желчного протока, диффузная большая В-клеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в черевину, рак носоглотки, карцинома пищевода Редко Кровь и лимфатическая система Анемия Часто

Редко

Панцитопения, гранулоцитопения Метаболизм и расстройства пищеварения Анорексия Часто Психические нарушения Бессонница, депрессия Часто Нервная система Судороги и судорожные нарушения Нечасто Сердечно-сосудистая система Стенокардия Редко Пищеварительная система Боль в животе, вздутие живота, тошнота Часто Гепатобилиарная система* Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы Часто Гипербилирубинемия, повышение уровня гаммаглютамілтрансферази Нечасто Гепатотоксичность, печеночная недостаточность, цирроз печени, повышение уровня щелочной фосфатазы крови Редко Печеночная недостаточность с признаками аллергии Очень редко Кожа и подкожная ткань* Высыпания Часто Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз Редко Костно-мышечная система и соединительные ткани Миозит, повышение уровня креатинфосфокиназы крови Нечасто Атрофия мышц Редко Почки и мочевыделительная система Почечная недостаточность, протеинурия Нечасто Общие нарушения Астения Часто

* Кожные и печеночные реакции могут возникать как отдельно, так и в комбинации. Сообщают относительно реакций гиперчувствительности медленного типа, которые обычно развиваются через 2-6 недель после начала лечения и включают сыпь, лихорадку, эозинофилию и печеночные реакции.

Отдельные побочные реакции

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось о аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), но время их начала очень вариабелен, и они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекрозу, особенно у больных с общепризнанными факторами риска, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Есть сообщения о случаях потери сознания, причиной которых была постуральная гипотензия.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 3

Изменения лабораторных показателей с частотой ≥ 1%, (уровень изменений 3-4 степени по классификации ACTG (группа по клиническим исследованиям в области Спида), базирующихся на максимальных различиях в лабораторных показателях, без ссылки на исходные значения, по данным клинических исследований MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 с участием ранее леченных пациентов

Лабораторный показатель Лимиты (ВГН*) Маравирок 2 раза в сутки + ОБТ (%) Только ОБТ**

(%)

Гепатобилиарные нарушения Аспартатаминотрансфераза 5 × ВГН 4,8 2,9 Аланіламінотрансфераза 5 × ВГН 2,6 3,4 Общий билирубин 5 × ВГН 5,5 5,3 Желудочно-кишечные нарушения Амилаза 5 × ВГН 5,7 5,8 Липаза 5 × ВГН 4,9 6,3 Кровь и лимфатическая система Абсолютное количество нейтрофилов 3 4,3 1,9

*ВМН — высшая граница нормы

** ОБТ — оптимизированная базовая терапия

У пациентов, которые получали лечение впервые, частота изменений лабораторных показателей 3-4 степени была схожей в группе пациентов, получавших маравирок, и в группе пациентов, получавших эфавиренц.

Исследования MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 стали открытыми после визита последнего привлеченного пациента на 48-й неделе. Пациенты имели право перейти в открытую MVC BID фазу (применение маравіроку дважды в сутки), которая продолжалась до 96-й недели. Дальнейшее наблюдение продолжалось до 5 лет, после чего оценивалась долгосрочная безопасность за конечными точками (LTS/SE), которые включали смерть, СПИД-индикаторные события, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда/ишемия сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные инфекции. Частота этих событий сопоставимо с данными на 96-й неделе исследований.

Синдром Стивенса-Джонсона был другой клинически важной побочной реакцией умеренной и высокой интенсивности, которую проявляли в менее чем 1% взрослых пациентов, получавших маравирок в фазе 2b/3 исследований.

Простмаркетингові данные.

Очень редко сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности. Они включали медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS–синдром), тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический епідермальній некролиз), а также гепатотоксичность и печеночную недостаточность с аллергическими признаками.

В редких случаях сообщалось про случаи постуральной гипотензии, которые могут привести к потере сознания.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оC. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в 1 блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.