ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; повидон; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; желатин; титана диоксид (Е 171); шеллак; этанол безводный; спирт изопропиловый; спирт бутиловый; пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные твердые желатиновые капсулы от белого до почти белого цвета с нанесенными золотистыми чернилами линиями, содержит надписи белым цветом «200» на корпусе и «7767» на крышечке.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксиби. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Целекоксиб имеет обезболивающие, противовоспалительные и жаропонижающие свойства. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс® связан с ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата Целебрекс® в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Через отсутствие влияния на тромбоциты Целебрекс® нельзя применять как заменитель аспирина для профилактики заболеваний сердечнососудистой системы. Неизвестно, влияет ли Целебрекс® на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечнососудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс®.

Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применении 200 мг препарата 2 раза в сутки; при высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублінійно (см. раздел «Влияние приема пищи»). Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводили. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1.

Средние (коэффициент вариации,%) значения фармакокинетических параметров Cmax, нг/мл Tmax, ч Эффективный t1/2, ч Vss/F, л CL/F, л/ч 705 (38) 2,8 (37) 11,2 (31) 429 (34) 27,7 (28) 1добровольцы после применения препарата натощак (n=36, 19-52 года)

Vss/F — объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F — плазменный клиренс.

— Влияние приема пищи. При применении капсул препарата Целебрекс® с пищей с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 12 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10% до 20%. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата Целебрекс® с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целебрекс® в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания высшие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличался при проглатывании капсулы и при разведении ее содержанию в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (приблизительно на 97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени — с α1кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия составляет приблизительно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Вывод.

— Метаболизм. Метаболизм целекоксиба главным образом осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронідний конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ1 или ЦОГ2.

Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57% принятой дозы выводилось с калом и 27% — с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также оказывалась небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11 часов при применении натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC — на 50% выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

— Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (нескорректированный за массой тела) при пероральном применении целекоксиба растет менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% соответственно по сравнению с взрослым пациентом с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови к той, что наблюдалась во время клинического исследования, в котором было продемонстрировано не меньшую эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела меньше 10 кг не проводили и не проводили исследования продолжительностью более 24 недель.

Расовая принадлежность. Учитывая результаты метаанализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значения AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснения и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Нарушение функции печени. Фармакокінетичне исследования у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда−Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлда−Пью) нарушением функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендованную суточную дозу препарата Целебрекс® в капсулах следует уменьшить примерно на 50% при применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда−Пью). Исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда−Пью) не проводили. Применение препарата Целебрекс® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

— Нарушение функции почек. Согласно с результатами перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 3560 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба не выявлено. Исследований у пациентов с острой почечной недостаточностью не проводили. Подобно другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), Целебрекс® не рекомендован для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2С19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.

— Аспирин. При применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками снижался, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не менялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВП с аспирином см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

— Препараты лития. В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у тех пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

— Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом Р450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие лекарственные средства. Были проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глібуриду, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий обнаружено не было.

Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготністю по CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, которые включали всего 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 37 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими поліморфізмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и*11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3% до 1,0% для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкілозивного спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания.

Целебрекс® противопоказан пациентам:

— с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксиба или к какимлибо компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);

— с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);

— после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);

— в которых были зарегистрированы реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Серотонин, который высвобождается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случайконтроль» и когортні эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют Целебрекс® и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонинанорэпинефрин на предмет возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не вызывает никакого большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочнокишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца, соответственно, было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторным антитромбоцитарную действие аспирина (в дозе 100325 мг).

Обычно не рекомендуется одновременно применять Целебрекс® и аспирин в обезболивающих дозах через повышенный риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Целебрекс® нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечнососудистой системы.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или βадреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе в результате терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты являются обычно обратимыми.

При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или βадреноблокаторов следует проводить мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять должное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрійуретичну действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс® с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинение периода его полувыведения.

Во время одновременного применения препарата Целебрекс® с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижению почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс® с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

Целебрекс® не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс® с метотрексатом следует проводить мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс® с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс® с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами (например, діфлунізалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочнокишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами, не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение препарата Целебрекс® и пеметрекседу может повышать риск связанной с применением пеметрекседу миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочнокишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседу).

При одновременном применении препарата Целебрекс® и пеметрекседу пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочнокишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседу.

В случае отсутствия данных относительно потенциальной взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение минимум за 5 дней до применения пеметрекседу, в день применения пеметрекседу и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснованной является коррекция дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных препаратов.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснованной является коррекция дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс® может повышать риск возникновения язв в желудочнокишечном тракте или кровотечения.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют Целебрекс® и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечнососудистых осложнений является сходным для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечнососудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечнососудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Тем не менее, пациенты с известным сердечнососудистым заболеванием или факторами риска сердечнососудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечнососудистых осложнений через повышенную частоту этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечнососудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечнососудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в более высоких дозах.

В исследовании профилактики аденом с использованием целекоксиба соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей сердечнососудистый летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт, составил 3,4 (95% ДИ 1,48,5) при применении препарата Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ 1,17,2) при применении препарата Целебрекс® в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Суммарные значения частоты для этой составной конечной точки в течение 3 лет составили 3,0% (20 из 671 пациентов) и 2,5% (17 из 685 пациентов) соответственно по сравнению с 0,9% (6 из 679 пациентов) при применении плацебо. Указанное увеличение этого показателя в обеих группах пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, главным образом, происходит за счет повышения частоты инфаркта миокарда.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечнососудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечнососудистой системы. Следует предупредить пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечнососудистой системы и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечнососудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочнокишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочнокишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективных к ЦОГ2 НПВП для устранения боли в первые 1014 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарному шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяют НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечнососудистым заболеванием, и летального исхода по любойлибо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеколет по сравнению с 12 случаями на 100 человеколет среди пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных последствий уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех следующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных последствий у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата Целебрекс® у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск рецидива тромботического и сердечнососудистого осложнения. Если Целебрекс® применяют у пациентов с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочнокишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любойкоторый время с предыдущими симптомами у пациентов, принимающих Целебрекс®, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочнокишечного тракта во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, которые применяли препарат в течение 36 месяцев, и примерно в 24% пациентов, которые применяли препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочнокишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочнокишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочнокишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочнокишечных кровотечений у пациентов, которые применяют НПВП, включают более длинную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочные реакции со стороны желудочнокишечного тракта, что поступали после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочнокишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19%. У пациентов старше 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочнокишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВП:

— применять самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода;

— избегать применение более чем одного НПВП одновременно;

— избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочнокишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;

— постоянно наблюдать относительно признаков и симптомов образования язвы желудочнокишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;

— в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочнокишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, и прекратить применение препарата Целебрекс® до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочнокишечного тракта не будет исключена;

— при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечнососудистых осложнений следует проводить более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочнокишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано приблизительно в 1% пациентов, применявших НПВС, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у 15% пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, принимающих Целебрекс®, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, принимающих Целебрекс®, и 0,3% пациентов, которые принимали плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматику гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь, и др.), применение препарата Целебрекс® следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечнососудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства, при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

По данным исследования CLASS, частота случаев артериальной гипертензии у пациентов, принимающих Целебрекс®, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Следует осуществлять мониторинг артериального давления во время начала лечения НПВП и на протяжении курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты общего метаанализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарної терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибу и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В исследовании Датского национального реестра пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечнососудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана−Майера, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозу, рекомендованную для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Следует избегать применения препарата Целебрекс® у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Целебрекс® применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медулярного некроза почек и других повреждений почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продуцирования простагландинов, и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызывать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушения функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвратом к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемые клинические исследования с применением препарата Целебрекс® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата Целебрекс® на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения препаратом Целебрекс® следует откорректировать обезвоживания или гиповолемией, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Целебрекс® следует проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата Целебрекс® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс® применяют у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гіпоренінемічногіпоальдостеронічним состоянию.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксиба или без нее, а также у пациентов с аспіриновою астмой. Целебрекс® является сульфаніламідним препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и угрожающие жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы, связано с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспіринову астмой, что может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована в таких чувствительных к аспирину пациентов, применения препарата Целебрекс® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата Целебрекс® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Целебрекс® может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо сообщить о признаки и симптомы серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения Целебрекс® при первом появлении сыпи на коже или какихлибо других признаков гиперчувствительности. Целебрекс® противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, у беременных женщин, начиная с 30й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описано. Если у пациента при применении препарата Целебрекс® присутствуют какиелибо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении препарата Целебрекс® и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения препаратом Целебрекс®, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какиелибо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Целебрекс®, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, протитромбоцитарних препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонинанорэпинефрин могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскировки воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс®, которая заключается в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочнокишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, которые принимают НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникал чаще у пациентов, принимающих Целебрекс®, чем у пациентов, которые получали плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения препарата Целебрекс® существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (препарата Целебрекс® в том числе) опосредованное простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованы результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованное простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПВП также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП в том числе препарата Целебрекс®, у женщин, которые имеют трудности с зачатием или проходящих обследование на предмет бесплодия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, беременным женщинам начиная с

30й недели беременности.

Соответствующих исследований применения препарата Целебрекс® беременным женщинам с должным контролем не проводили. На основании данных, полученных в ходе наблюдательных исследований, относительно потенциальных ембріофетальних рисков применения НПВП женщинам в течение i или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установлены случаи беременности характеризуются базовой частотой 24% значительных врожденных дефектов и 1520% летальных последствий плода во время беременности. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи ембріофетального летальному исходу и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, приблизительно в 6 раз превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека, которая составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращения ребер, сращения сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуалізації. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например, целекоксиба, приводило к повышению частоты пре и постімплантаційних потерь.

Схватки и роды. Исследований влияния препарата Целебрекс® на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не дают возможности оценить наличие или отсутствие ембріофетальної токсичности, связанной с применением препарата Целебрекс®.

Эффекты препарата Целебрекс® на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Кормление грудью. Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касающихся всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низкий уровень содержания препарата Целебрекс® в грудном молоке. Рассчитана средняя суточная доза для младенца составляла 1040 мкг/кг/сут, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух детей в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщали о никакие побочные реакции.

Применить Целебрекс® женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать в сравнении с клинической потребностью матери в препарате Целебрекс®, а такжекакими потенциальными побочными эффектами препарата Целебрекс® или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски применения препарата Целебрекс® и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять самую низкую эффективную дозу препарата на протяжении кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата Целебрекс® составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение является маловероятной, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечение первичной дисменорее начальная доза препарата составляет 400 мг, с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки в случае необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда−Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50%. Применение препарата Целебрекс® пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Почечная недостаточность. Применять Целебрекс® пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечнососудистой системы, желудочнокишечного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста выше, чем потенциальные риски, следует начинать применение препарата с наиболее низкой дозы и мониторить состояние пациента относительно развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, которые применяли Целебрекс® в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более чем 3300 пациентов составлял 6574 лет, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий по эффективности для этой категории пациентов и для пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины крови и креатиніном) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацией тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев младшего возраста. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе тех, которые избирательно подавляют ЦОГ2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочнокишечные события с летальным исходом и острую почечную недостаточность у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Целебрекс®, капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно являются обратимыми при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочнокишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом Целебрекс® зарегистрировано не было. В результате применения препарата в дозах до 2400 мг/сутки в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (> 97%), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60100 г для взрослых 12 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, в 510 раз превышает рекомендуемую дозу).

Форсированный диурез, подщелачивания мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

Для получения дополнительной информации относительно лечения передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся при очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако, информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связанными с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, которые применяли Целебрекс® во время контролируемых клинических исследований, которые проводили до выхода препарата на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит, и около 1050 пациентов имели послеоперационную боль. Более 8500 пациентов применяли Целебрекс® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или больше, в том числе более 400 пациентов в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов применяли Целебрекс® в этих дозах в течение 6 месяцев или больше; приблизительно 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или больше и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или больше.

Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, что были зарегистрированные у ≥ 2% пациентов во время 12 контролируемых исследований препарата Целебрекс® при участии пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавшие группу плацебо и/или группу положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях мог быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2.

Побочные реакции , которые возникали более чем у 2% пациентов, принимающих Целебрекс®, во время контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок.

  ЦБС

N=4146

Плацебо

N=1864

НАП

N=1366

ДКФ

N=387

ІБУ

N=345

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в желудке

Диарея

Диспепсия

Метеоризм

Тошнота

4,1%

5,6%

8,8%

2,2%

3,5%

2,8%

3,8%

6,2%

1,0%

4,2%

7,7%

5,3%

12,2%

3,6%

6,0%

9,0%

9,3%

10,9%

4,1%

3,4%

9,0%

5,8%

12,8%

3,5%

6,7%

Организм в целом

Боль в спине

Периферический отек

Травма, случайное

2,8%

2,1%

2,9%

3,6%

1,1%

2,3%

2,2%

2,1%

3,0%

2,6%

1,0%

2,6%

0,9%

3,5%

3,2%

Со стороны нервной системы

Головокружение

Головная боль

2,0%

15,8%

1,7%

20,2%

2,6%

14,5%

1,3%

15,5%

2,3%

15,4%

Со стороны психики

Бессонница

2,3% 2,3% 2,9% 1,3% 1,4% Со стороны дыхательной системы

Фарингит

Ринит

Синусит

Инфекция верхних дыхательных путей

2,3%

2,0%

5,0%

8,1%

1,1%

1,3%

4,3%

6,7%

1,7%

2,4%

4,0%

9,9%

1,6%

2,3%

5,4%

9,8%

2,6%

0,6%

5,8%

9,9%

Со стороны кожи

Высыпания

2,2% 2,1% 2,1% 1,3% 1,2%

ЦБС — Целебрекс® в дозе 100200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП — напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ДКФ — диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ІБУ — ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебоконтролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, которые прекратили лечение из-за побочных реакции, составляла 7,1% среди пациентов, принимающих Целебрекс®, и 6,1% среди пациентов, которые получали плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, принимающих Целебрекс®, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием из-за диспепсией, а 0,6% — за боли в животе.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 0,11,9% пациентов, которые применяли Целебрекс® (100200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хіатальна грыжа, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферический боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровней печеночных ферментов (в том числе повышение уровня аспартаттрансаминазы и аланинтрансаминазы).

Метаболические и алиментарные расстройства: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывания крови): екхімоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревога, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Следующие серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивался) были зарегистрированы в

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обмороки, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: непроходимость кишечника, перфорация кишки, желудочнокишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход.

Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина> 2 г/дл) была ниже у пациентов, которые применяли Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%), по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньшая частота реакций при применении препарата Целебрекс® сохранялась как на фоне приема аспирина, так и без него (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения препарата Целебрекс®, диклофенака и ибупрофена через побочные реакции за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана−Майера, составила 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть таких, что приводят к госпитализации или представляют угрозу для жизни пациента, или иным образом, представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследования применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксеном; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями (3 5%), которые регистрировались у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (3 5%), которые регистрировались у пациентов, которые применяли напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 2). Во время этого 12недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобной показателя, полученного во время двойного слепого исследования; не наблюдали никаких внезапных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3.

Побочные реакции, которые возникали у ≥ 5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органными классами (% от числа пациентов с побочными реакциями).

Классы систем и органов Все дозы 2 раза в сутки Целекоксиб

3 мг/кг

N=77

Целекоксиб

6 мг/кг

N=82

Напроксен

7,5 мг/кг

N=83

Любая реакция 64 70 72 Со стороны органа зрения 5 5 5 Со стороны желудочно-кишечного тракта 26 24 36 Боль в животе без дополнительных уточнений 4 7 7 Боль в верхней части живота 8 6 10 Рвота без дополнительных уточнений 3 6 11 Диарея без дополнительных уточнений 5 4 8 Тошнота 7 4 11 Общие расстройства 13 11 18 Пирексия 8 9 11 Инфекции 25 20 27 Назофарингит 5 6 5 Травма и отравления 4 6 5 Результаты лабораторных анализов* 3 11 7 Со стороны костно-мышечной системы 8 10 17 Артралгия 3 7 4 Со стороны нервной системы 17 11 21 Головная боль без дополнительных уточнений 13 10 16 Головокружение (за исключением вертиго) 1 1 7 Со стороны дыхательной системы 8 15 15 Кашель 7 7 8 Со стороны кожи и подкожных тканей 10 7 18

* Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают: увеличенный активированное частичное тромбопластиновое время, бактеріурію (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, снижен гематокрит, наличие гематурии, пониженный уровень гемоглобина, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминазы (без дополнительных уточнений), отклонение от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, которые проводили до выхода препарата на рынок.

— Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В общем Целебрекс® получили 378 пациентов в плацебоконтролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобными тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.

— Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли Целебрекс® в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в ротовой полости все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечение первичной дисменорее и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение препарата Целебрекс® в дозах до 600 мг/сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (луночковий постекстракційний альвеолит).

Исследование PreSAP и исследования применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов. Влияние препарата Целебрекс® на пациентов в исследовании применение целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составлял 400800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения — до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, которые применяли Целебрекс® по сравнению с пациентами, которые принимали участие в исследованиях препарата для лечения артрита, проведенных до выхода препарата на рынок.

Побочные реакции Целебрекс®

(от 400 до 800 мг в сутки), N=2285

Плацебо N=1303 Диарея 10,5% 7,0% Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 4,7% 3,1% Тошнота 6,8% 5,3% Рвота 3,2% 2,1% Одышка 2,8% 1,6% Артериальная гипертензия 12,5% 9,8% Нефролитиаз 2,1% 0,8%

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдали у ≥ 0,1% и ®, и частота которых превышала частоту возникновения при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов, и о них не сообщали во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок, или их наблюдали с большей частотой в длительных плацебоконтролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок препарата Целебрекс® были выявлены указанные ниже побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафілактоїдна реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, летальный внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 1, по 2, или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РФарм Джермані ГмбХ/RPharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ГенрихМакШтрассе 35, 89257 Іллертіссен, Германия/

HeinrichMackStrasse 35, 89257 Illertissen, Germany.