ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2015-03-03 г. № 105. Г.п. № RU/10490/01/01, UA/10490/01/02, UA/10490/01/03

Состав

действующее вещество: цефепим в виде цефепіму дигидрохлорида моногидрата (стерильного в пересчете на 100% безводный цефепим) — 500 мг, 1 г, 2 г;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины IV поколения. Код АТХ J01D E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цефепим оказывает действие путем угнетения синтеза ферментов стенки бактерии. Препарат имеет широкий спектр действия относительно грамположительных и грамотрицательных бактерий, высокую устойчивость к гидролизу большинством бета-лактамаз, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы:

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans.

Большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим;

грамнегативни аэробы:

Pseudomonas ѕрр., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella ѕрр., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter ѕрр., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus ѕрр., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga ѕрр.; Citrobacter ѕрр., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella ѕрр.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria meningitidis; Providencia ѕрр. (включая P. retigeri, P. stuartii); Salmonella ѕрр.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella ѕрр.; Yersinia enterocolitica.

Цефепим неактивен в отношении некоторых штаммов Xanthаmonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia);

анаэробы:

Bacteroides ѕрр., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium ѕрр.; Mobiluncus ѕрр.; Peptostreptococcus ѕрр.; Veillonella ѕрр. (цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile).

Фармакокинетика.

Период полувыведения препарата — около 2 часов. У здоровых людей кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется в N-метилпіролідин, что быстро превращается в оксид

N-метилпіролідину. Общий клиренс составляет 120 мл/мин. Препарат в основном выделяется почками (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% дозы, которую ввели, в виде неизмененного цефепіму, 1% N-метилпіролідину, около 6,8% оксида

N-метилпіролідину и около 2,5% епімеру цефепіму. Связывание цефепіму с белками плазмы крови не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови и составляет менее чем 19%.

Цефепим хорошо распределяется в организме и достигает терапевтической концентрации в моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре.

Концентрации цефепіму в плазме крови у взрослых здоровых мужчин после однократного внутривенного/внутримышечного введения приведены в таблице ниже.

Средние концентрации цефепіму в плазме крови (мкг/мл)

Доза цефепіму 0,5 часа 1 час 2 часа 4 часа 8 часов 12 часов Внутривенно 500 мг 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2 1 г 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2 г 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 Внутримышечно 500 мг 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7 1 г 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4 2 г 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3

У пациентов с нарушениями функции почек период полувыведения цефепіму увеличивается. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на диализе, период полувыведения составляет 13 часов для гемодиализа и 19 часов — для перитонеального диализа.

Фармакокинетика цефепіму при нарушенной функции печени или муковисцидозе не меняется. Для таких пациентов не требуется коррекция дозы.

Дети.

У детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократной внутривенной инъекции общий клиренс и объем распределения в стационарном состоянии составляет 3,3 (± 1,0) мл/мин/кг и 0,3 (± 0,1) л/кг, соответственно.

Около 60,4 (± 30,4)% от дозы цефепіму, которую ввели, выделяется в неизмененном виде с мочой, почечный клиренс равен 2,0 (± 1,1) мл/мин/кг. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепіму в плазме крови в равновесном состоянии составляет в среднем 68 мкг/мл за 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепіму в плазме крови составляет 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность после внутримышечной инъекции цефепіму составляет в среднем 82%. Возраст и пол пациентов не влияют на клиренс препарата.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей, больных на бактериальный менингит

Время после введения (ч) Концентрация в плазме крови (мкг/мл)* Концентрация в СМЖ (мкг/мл)* Отношение концентрации в СМЖ/плазме крови * 0,5 67,7 ± 51,2 5,7 ± 0,14 0,12 ± 0,14 1 44,1 ± 7,8 4,3 ± 1,5 0,10 ± 0,04 2 23,9 ± 12,9 3,6 ± 2,0 0,17 ± 0,09 4 11,7 ± 15,7 4,2 ± 1,1 0,87 ± 0,56 8 4,9 ± 5,9 3,3 ± 2,8 1,02 ± 0,64

* возраст от 3,1 до 12 лет со стандартным отклонением в возрасте ± 3 года.

Доза препарата 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение 5-20 минут каждые 8 часов. Концентрация в плазме крови и СМЖ определялась в конце введения на 2 или 3 день лечения препаратом.

Клинические характеристики

Показания

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

  • дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;
  • кожи и подкожной клетчатки;
  • интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
  • гинекологические;
  • септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенічною лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

  • Пневмония;
  • инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
  • инфекции кожи и подкожной клетчатки;
  • септицемия;
  • эмпирическая терапия больных с нейтропенічною лихорадкой;
  • бактериальный менингит.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к цефепіму или L-аргинина;
  • гиперчувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Раствор цефепіму совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9% раствором натрия хлорида, 5% или 10% растворами глюкозы, 6 М раствором натрия лактата для инъекций, раствором Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы для инъекций.

Учитывая потенциальную нефротоксичность и ототоксичность аминогликозидных антибиотиков, высокие дозы данных препаратов применяют одновременно с цефепимом под контролем функции почек.

Применение цефалоспоринов с диуретиками (например, фуросемид) приводит к повышению нефротоксичности первых.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, раствор цефепіму (как и большинство других бета-лактамных антибиотиков) не вводят одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилміцину сульфата. В случае назначения препарата Цебопім с указанными препаратами вводят каждый антибиотик отдельно.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Перед применением препарата необходимо выяснить, отмечались ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, имевших в анамнезе трансплантацию костного мозга при сниженной его активности, что возникает на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепіму следует провести соответствующие тесты. Цебопім может применяться в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей), так как ему свойственен широкий спектр антибактериального действия относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Цебопім в комбинации с препаратом, который действует на анаэробы.

Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, результатом чего является положительный тест Кумбса. У пациентов, которые применяли цефепим 2 раза в сутки, описан положительный тест Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложно-положительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче следует проводить глюкозооксидазними методами в период лечения препаратом.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае возникновения диареи в ходе лечения препаратом Цебопім. Легкие формы колита могут проходить после применения препарата, умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями пищеварительной системы, особенно колитом, пациентам с почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина < 50 мл/мин). Необходимо осуществлять контроль протромбинового времени.

Применение Цебопіму, как и других антибиотиков, может привести к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекций необходимо соответствующее лечение.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учесть информацию по безопасности лидокаина.

Готовый раствор препарата стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2-8 °С).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Цебопім в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, поэтому во время лечения Цебопімом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не описано.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Дозы и путь введения могут варьировать в зависимости от чувствительности, локализации и типа микроорганизмов, степени тяжести инфекции, а также возраста и функционального состояния организма пациента. Обычно взрослым препарат следует вводить по 1 г внутривенно/внутримышечно через каждые 12 часов. Курс лечения составляет 7-10 дней. Тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Рекомендации относительно дозирования препарата Цебопім для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Инфекции мочевыводящих путей (легкой и средней степени тяжести) 500 мг-1 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 часов Другие инфекции (легкой и средней степени тяжести) 1 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 часов Тяжелые инфекции 2 г внутривенно каждые 12 часов Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции 2 г внутривенно каждые 8 часов

Пациентам старше 65 лет с нормальной функцией почек дозы препарата не нуждаются в коррекции.

Профилактика возможного инфицирования при проведении хирургических операций. 2 г препарата вводить внутривенно капельно в течение 30 минут за 1 час до начала хирургической операции. После окончания введения дополнительно вводить 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Цебопім. В случае одновременного применения каждый антибиотик вводить в отдельных системах. При применении одной системы для двух препаратов перед инфузией метронидазола систему следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы препарата Цебопім с последующим введением метронидазола.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Применять только по жизненным показаниям. Вводить в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение Цебопімом, нужно постоянно контролировать.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую для взрослых. Детям с массой тела 40 кг рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг каждые 12 ч (пациентам на фебрильну нейтропению и бактериальный менингит — каждые 8 часов). Продолжительность терапии составляет 7-10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более Цебопім назначать, как и взрослым.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) необходимо корректировать режим введения препарата. При этом начальная доза Цебопіму аналогичная дозе для пациентов с неизмененной функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы препарата Цебопім приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемые поддерживающие дозы Инфекции мочевыводящих путей (легкой и средней степени тяжести) Другие инфекции (легкого и среднего степени тяжести) Тяжелые инфекции Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции >50 500 мг каждые 12 часов 1 г каждые 12 часов 2 г каждые 12 часов 2 г каждые 8 часов Обычная дозировка адекватна тяжести инфекции, коррекция дозы не нужна 30-50 500 мг каждые 24 часа 1 г каждые 24 часа 2 г каждые 24 часа 2 г каждые 12 часов 11-29 500 мг каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа 1 г каждые 24 часа 2 г каждые 24 часа ≤10 250 мг каждые 24 часа 250 мг каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа 1 г каждые 24 часа гемодиализ 500 мг каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа

Клиренс креатинина определяют по формуле:

Мужчины:

Женщины:

При гемодиализе за 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% от введенной дозы препарата. После каждого сеанса гемодиализа необходимо вводить повторную дозу, которая аналогична начальной. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в обычных рекомендуемых дозах в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом между введениями разовой дозы 48 часов.

При нарушении функции почек у детей рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями, как указано в таблице 2.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

или

Введения препарата.

Цебопім вводить внутривенно или глубоко внутримышечно в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы).

Внутривенное введение. Данный путь введения преимущественно применяется пациентам с тяжелыми, угрожающими для жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения Цебопім растворить в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида, как указано в таблице 3. Готовый раствор вводить медленно струйно в течение 3-5 минут или капельно через систему для внутривенного введения.

Внутримышечные'язове введение. Цебопім растворить в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, которые указаны в таблице 3.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует сделать кожную пробу на его переносимость.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, готовые растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Таблица 3.

Объем раствора для разведения (мл) Приблизительный объем полученного раствора (мл) Приблизительная концентрация цефепіму (мг/мл) Внутривенное введение 500 мг/флакон 5 5,7 90 1 г/флакон 10 11,4 90 2 г/флакон 10 12,8 160 Внутримышечное введение 500 мг/флакон 1,5 2,2 230 1 г/флакон 3,0 4,4 230

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 1 месяца.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учесть информацию по безопасности лидокаина.

Передозировка

При передозировке возможно возникновение энцефалопатии (что сопровождается галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой), миоклонии, судорожной готовности, эпилептического припадка.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Гемодиализ (особенно пациентам с нарушениями функции почек). Перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции

Побочные реакции наблюдаются редко.

Реакции гиперчувствительности: зуд, сыпь, крапивница, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок, ангіневротичний отек), повышение температуры.

Пищеварительная система: диарея, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, запор, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит.

Сердечно-сосудистая система: боль в груди, вазодилатация, тахикардия.

Дыхательная система: кашель, боль в горле, одышка.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, судороги, миоклония, эпилептиформные припадки, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома).

Изменения лабораторных показателей (транзиторные): увеличение в плазме крови уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, временное увеличение азота мочевины и/или креатинина сыворотки крови; анемия, эозинофилия, агранулоцитоз, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени (ПТЧ) и положительный результат теста Кумбса без гемолиза, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения.

Мочеполовая система: вагинит, генитальный зуд, почечная недостаточность.

Другие: астения, периферические отеки, боль в спине, потливость.

Местные реакции: при внутривенном введении — флебиты и воспаление; при внутримышечном введении — воспаление или боль в месте инъекции.

Возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некроз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушение функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия, Цебопім (как большинство других бета-лактамных антибиотиков) не следует вводить в одном шприце с метронидазолом, ванкомицином, гентамицином, тобрамицина сульфат и нетилміцину сульфатом. В случае назначения препарата Цебопім с выше перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, перечисленные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 500 мг, 1 г, 2 г во флаконах. По 1 флакону. По 1 флакону в пачке. По 5 флаконов в кассете, 1 кассета в пенале.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 03134, г. Киев, вул. Мира, 17.